Якщо поставити питання, наскільки часто ми стикаємося у своїй повсякденній практиці з хворобою Аддісона, швидше за все, в першу чергу ми відповімо: ні, не часто. Чи це так насправді? Можливо, ми дещо помиляємось у нашому уявленні, оскільки хвороба Аддісона належить до розряду найпоширеніших патологій ендокринної системи серед молодих собак. Не виключено, що у деяких випадках ми просто не можемо інтерпретувати дані пацієнта, щоб правильно поставити діагноз. Недарма хвороба Аддісона (гіпоадренокортицизм) у всьому світі називають «Великим симулятором» – дуже вірний термін, який говорить сам за себе: Великий – це слово не вимагає синонімів; СИМУЛЯТОР – імітатор, майстер маскування; гіпоадренокортицизм, дослівно:

мало адренокортикоїдних гормонів. Що ми отримуємо у результаті? Гіпофункцію кори надниркових залоз, яка має колосальну здатність плутати клініцистів і наводити на хибний слід, оскільки може проявлятися стертою та неспецифічною симптоматикою, подібною до клінічних проявів багатьох інших захворювань.

Напевно, якщо ми уявимо типового пацієнта з гіпоадренокортицизмом, то обов’язково згадаємо кілька випадків зі своєї практики, які за симптомами, швидше за все, слід було діагностувати як хворобу Аддісона, але з тих чи інших причин ми про неї просто не подумали.

Які класичні ознаки гіпоадренокортицизму? Якщо ми торкнемося типової форми хвороби (поєднання нестачі мінералкортикоїдів та глюкокортикоїдів), то зазвичай це молодий собака, у якого нерідко провідними симптомами досить тривалий час є періодичні шлунково-кишкові розлади, які можуть супроводжуватися також меленою та/або гематохезією; млявість; відставання у зростанні та розвитку; летаргія; дегідратація. При цьому симптоми можуть змінюватися з періодами нормального стану собаки. Переважна більшість пацієнтів – це справді молоді собаки! У літературних джерелах зазначено, що хвороба реєструвалася віком від 2 місяців до 14 років. Але середньостатистичні дані варіюють у діапазоні до 1.5 – 2-річного віку.

Хвороба завжди вроджена. Відзначено генетичну схильність у деяких порід, таких як стандартний пудель, бордер-коллі, дог, ротвейлер, пшеничний та вест-хайленд тер’єри, португальський водяний собака, новошотландський ретрівер. При цьому собака народжується клінічно здоровою, незважаючи на захворювання, що вже є. Симптоми виникають у тому віці, при досягненні якого недієздатною стає понад 90% кори надниркових залоз. Поки що кора надниркових залоз активна хоча б на 10% у тварини не виявляються очевидні ознаки.

У зв’язку з комплексом змащених симптомів найчастіше такі пацієнти отримують неспецифічну терапію через підозру на будь-які гастроентерологічні патології, і нерідко навіть одужують, але лише на якийсь час.

Очевидним діагноз стає найчастіше тоді, коли ми стикаємося зі станом «Криза Аддісона». По суті криз – це гіповолемічний шок та колапс. Він характеризується всім симптомокомплексом будь-якого гіповолемічного шоку, крім таких важливих винятків:

  1. Наявність у собаки брадикардії. Цей симптом сам по собі мало порівняний зі станом шоку, тому при його виявленні слід подумати насамперед про гіпоадренокортицизм!

У таблиці 1 наведено відомості клінічних даних, зазначених у собак при різних ступенях дегідратації. Незалежно від ступеня дегідратації (їх кількість зведена до трьох основних: 5%, 10%, 15%), відмінною особливістю стає брадикардія.

Таблиця 1 . Відмінність клінічних даних при основних ступенях дегідратації.

Ознаки

Степені дегідратації

Легка Середня Важка
Втрата ваги (%) 5 10 15
Дефіцит рідини (мл/кг) 50 100 150
Свідомість Ясне Сплутане Ступор
Слизові оболонки Сухі Дуже сухі Запеклі
Шкіряна складка на загривку Розправляється через 3-5 сек Розправляється через 8-10 сек Не розправляється
ЧСС (уд/хв) Гіпоперфузія, гіповолемія поєднуються з брадикардією!!!
АТ (мм.рт.ст) Норма (серед. АТ вище 80) Кілька знижено Низьке
Очні яблука Норма Помірно запалі Значно запалі
Діурез Норма Знижений Значно знижений
Дихання (дих. рухів) Норма (до 20) Глибоке Глибоке та часте
  1. Нерідко таких пацієнтів супроводжує стан гіпоглікемії.
  2. Дані анамнезу допоможуть правильно інтерпретувати причину того, що сталося.

За такою схемою розвивається класичний перебіг типової форми гіпоадренокортіцизму. Але є можливість зіткнутися і з атиповим проявом хвороби, пов’язаної лише з недостатнім синтезом глюкокортикоїдів. У цьому випадку у пацієнта не розвинеться криз Аддісона в його істинному розумінні, і дегідратація не буде спостерігатися. Клінічна картина характеризуватиметься в основному періодичними шлунково-кишковими розладами, гіпоглікемією, млявістю, відставанням у зростанні та розвитку.

У таблиці 2 представлені зведені дані про характеристику основних симптомів і даних фізикального огляду в залежності від того, якою формою хворий пацієнт.

Таблиця 2. Узагальнені дані  про симптоми, що характеризують дефіцит глюкокотрикоїдів та мінералкортикоїдів.

Дефіцит гормонів Клінічні ознаки Результати клінічного обстеження
Дефіцит

глюкокортикоїдів

Анорексія Знижена вгодованість
Блювота/діарея Зневоднення
Апатія/слабкість Апатія, слабкість
Тримання/тремор Тримання/тремор
Поліурія/полідіпсія _______
Бодинальний біль Бодинальний біль
Судоми Гіпоглікемія
Шлунково-кишковий крововилив Мелена або гематохезія
Епізодичні спазми м’язів Епізодичні спазми м’язів
Комбінований дефіцит глюкокортикоїдів Гіповолемічний

Колапс

Гіповолемічний

Брадикардія

Низька якість пульсу

Гіпотермія

Знижений час заповнення капілярів

Крім анамнезу та характерних даних фізикального огляду, нам також допоможуть поставити діагноз дані рутинних лабораторних тестів. Як і раніше, важливо визначити, з якою формою хвороби (типовою, атиповою) ми зіткнулися і чи є у пацієнта стан кризу.

У разі кризи всі рутинні дослідження свідчать про стан гіповолемії. У зв’язку з цим нерідко відзначаються ознаки гемоконцентрації із підвищенням гематокриту, кількості еритроцитів та гемоглобіну. Проте за тривалому перебігу хвороба нерідко супроводжується анемією.

Експрес-діагностика, необхідна для реанімації пацієнта, включає визначення наступних основних параметрів:

– Гематокрит

– рН крові

– Маркери уремії: креатинін, сечовина

– Концентрація загального білка та альбуміну

– Концентрація електролітів: Na++, К+, Cl-

Таблиця 3. Основні зміни, характерні для пацієнтів із хворобою Аддісона в біохімічному профілі сироватки крові та при проведенні гематологічного дослідження.

Шлунково-кишкові кровотечі можуть призвести до регенеративної анемії. Але, як правило, пригнічення кісткового мозку призводить до погіршення регенеративної відповіді

Дослідження Часто рідко
ОКА Відсутність стресової лейкограми (лімфопенії та еозинопенії) у тяжко хворого пацієнта:

– Лімфоцитоз

– Еозинофілія

Нерегенеративна анемія хронічних захворювань

Біохімія сироватки Азотемія (преренальна)

Гіпонатріємія

Гіперкаліємія

Гіпохлоремія

Гіпоглікемія

Гіперкальціємія

Гіпоальбумінемія

Гіпопротеїнемія (втрати ШКТ)

Анемія, гіпопротеїнемія та гіпоальбумінемія можуть бути замасковані гіповолемією!!!

Співвідношення Na: < 23:1 у сироватці крові розглядається як характерна особливість пацієнтів із хворобою Аддісона (особливо в стані кризу).

АЛЕ! Ця зміна не є патогномонічним симптомом. Приблизно 10-30% собак мають нормальні концентрації електролітів на момент постановки діагнозу! Це відбувається через ранню діагностику або прояви атипових випадків хвороби.

Важливо: діагноз не виключається, коли за наявності клінічних ознак спостерігаються незначні (або відсутні ЗОВСІМ)електролітні зміни. Особливо якщо пацієнт проходить діагностику вже після проведеної інфузійної терапії!!!

Вміст калію у сироватці крові, при якому виникають зміни ЕКГ, варіює у різних пацієнтів, при цьому послідовність електрокардіографічних змін зберігається (вона вказана в черговості виникнення):

  • Зубець Т
  • Комплекс QRS
  • Зміна/зникнення зубця Р
  • Хвилі, що нагадують синусоїдну криву

Гіперкаліємія може мати різний ступінь виразності: від легкої до тяжкої.

Легкий ступінь відповідає концентрації К+ 5,5-6.5 ммоль/л. У цьому випадку при проведенні електрокардіографії зазвичай характерне тільки збільшення висоти зубця Т. При концентрації К+, що перевищує 6,5 ммоль/л, зазвичай спостерігається розширення комплексу QRS і зменшення амплітуди QRS, збільшення довжини P-хвиль та інтервалу P-R.

Тяжкий ступінь розвивається при К+ більше 8,5 ммоль/л: P-хвилі можуть повністю зникати, виникають серцева фібриляція та асистолія. Цей ступінь гіперкаліємії найбільш життєзагрозний і потребує екстреної допомоги!

Методи візуальної діагностики відіграють допоміжну роль підтвердження діагнозу і допомагають здійснити диференціальну діагностику.

При проведенні рентгенографії грудної порожнини відзначають наслідки гіповолемії: мікрокардія, мікрогепатія, звуження просвіту легеневої артерії краніальної частки легені, каудальної порожнистої вени. Іноді з гіпоадренокортицизмом поєднується мегаезофагус. У разі розвитку цього ускладнення будуть помітні характерні рентгенографічні відхилення.

При проведенні УЗД черевної порожнини характерною особливістю часто стає гіпоплазія обох надниркових залоз. У собак надниркові залози вважаються гіпоплазованими, коли лівий наднирник 3 мм, правий 3,4 мм у поперечному перерізі. Нерідко такі залози неможливо візуалізувати. АЛЕ! Якщо змін розмірів цього органу не виявлено, то це не означає відсутності у собаки хвороби Аддісона.

«Золотим стандартом» підтвердження діагнозу залишається тест стимуляцією АКТГ.

Є кілька умов, яких необхідно дотримуватись при проведенні тесту:

Собака перед проведенням проби не повинен отримувати екзогенних глюкокортикоїдів (або після їх останнього застосування має пройти щонайменше кілька тижнів).

З ендогенним кортизолом не реагує перехресно лише дексаметазон. Але дексаметазон гальмує синтез ендогенного кортизолу через 4-6 годин з моменту його введення. Відповідно, у разі нагальної потреби застосування глюкокортикоїдів, можна ін’єктувати дексаметазон. Однак у цьому випадку тест повинен бути завершений не пізніше 4-х годин з моменту введення препарату.

Більшість хворих собак значення кортизолу не визначаються за допомогою комерційних тест-систем або становлять менше 28 нмоль/л в обох пробах крові. У разі коли концентрація базального кортизолу виявиться вищою за 56 нмоль/л, можна виключити гіпоадренокортицизм.

Схематично порядок інтерпретації тесту можна зобразити так: на діаграмі вказані концентрації кортизолу до та після стимуляції надниркових залоз адренокортикотропним гормоном (вертикальна вісь, нмоль/л).

Інші (крім хвороби Аддісона) причини неадекватної чи стертої відповіді на стимуляцію АКТГ:

  • попереднє лікування глюкокортикоїдами, мітотаном, трилостаном, кетоконазолом
  • помилки, допущені під час введення АКТГ та проведення тесту.

Лікування

Лікування пацієнта багато в чому залежить від того, на якому етапі було поставлено остаточний діагноз. При розвитку криз першорядним є проведення реанімаційних заходів. У цьому випадку основні етапи лікування такі:

  • Інфузійна терапія, цілі якої:

відновлення ОЦК;

регуляція КЩО та водно-електролітного балансу;

підтримання адекватного серцевого викиду;

нормалізація киснево-транспортної функції крові;

забезпечення організму пластичними та енергетичними субстратами.

  • Корекція аритмії, електролітних розладів.
  • Застосування глюкомінералкортикоїдів (при цьому собаки з атиповою первинною формою спочатку вимагають лікування з використанням тільки глюкокортикоїдів).
  • Корекція гіпоглікемії (1 г глюкози на 1 кг маси тіла).
  • Переливання компонентів крові при тяжкій геморагічній анемії.
  • Корекція тяжкого метаболічного ацидозу.

Окремим питанням слід було б розглянути корекцію електролітних розладів. Корекція гіперкаліємії може проводитись будь-яким із рекомендованих у літературі способів: застосування суміші інсулін-глюкозу, препаратів кальцію, форсування діурезу. Але нерідко гіперкаліємія купірується на початку інфузійної терапії та етіотропного лікування глюкомінералкортикоїдами без застосування додаткових засобів. Стійка гіперкаліємія при концентрації К+ у крові до 7 ммоль/л потребує лише корекції інфузійної терапії (посилення екскреції та «розведення» сироватки крові). При стійкій концентрації К+ у крові 7 ммоль/л і більше рекомендовано корекцію з використанням додаткових методів:

  1. Препарати кальцію (вони забезпечують усунення токсичної дії калію на серці). 10% розчин глюконату кальцію вводять внутрішньовенно повільно з розрахунку 50-100 мг/кг протягом декількох хвилин. Ефект зниження порогового потенціалу та підвищення різниці потенціалів між потенціалом спокою та пороговим потенціалом клітинної мембрани видно протягом декількох хвилин і триває приблизно 20-30 хвилин. При цьому в ході інфузії необхідний ЕКГ-моніторинг, щоб вчасно виявити аритмії кальцію.
  2.  Переміщення калію всередину клітини. З цією метою застосовується суміш інсулін-глюкозу: 1-3 гр. глюкози повинні припадати на кожну ОД інсуліну короткої дії, що використовується. Глюкозу вводять у фіз. розчин для одержання 5%-20% розчину декстрози. Інсулін дозується із розрахунку – 0,1-0,2 ОД/кг. Початкова швидкість інфузії інсуліну з постійною швидкістю становить 0,05 ОД/кг/годину, інсулін розводиться в 0.9% розчині хлориду натрію разом з глюкозою. Швидкість інфузії регулюється з урахуванням погодинного виміру рівня ДК. При цьому можливий розвиток гіпоглікемії навіть за кілька годин після введення інсуліну. З метою профілактики такого ускладнення можна рекомендувати щогодинний контроль ЦК.

Гіпонатріємія заслуговує на не меншу увагу, ніж гіперкаліємія.

АЛЕ! Внутрішньовенне введення гіпертонічних розчинів пацієнтам з тяжкою гіпонатріємією небезпечне, оскільки швидке підвищення концентрації Na++ у сироватці крові може призвести до демієлінізації тканин головного мозку. На цьому етапі виникає конфлікт між необхідністю корекції гіповолемії, заповнення концентрації натрію та небезпеки демієлінізації. З цього погляду початкова швидкість інфузії фізіологічного розчину має становити 20-40 мл/кг/г.

Слід також враховувати формулу розрахунку обсягу інфузійної терапії, у тому числі для пацієнтів у стані шоку.

ДО (дефіцитний об’єм рідини), мл = ДО тварини (% зневоднення х кг ваги тіла х 1000) + 24-годинний підтримуючий об’єм (40-50 мл/кг ваги на добу) + Додаткові втрати.

Усунення ДО тварини здійснюється протягом 6-8 годин.

При підтвердженні діагнозу та стабілізації стану пацієнта основа лікування – це довічна замісна терапія. Її основа – заповнення нестачі мінералкортикоїдів та/або глюкокортикоїдів. У разі типової форм хвороби Аддісона найкращим варіантом лікування стає застосування селективного мінералкортикоїду – Desoxycorticosterone pivalate (DOCP).

АЛЕ! Цей препарат в Україні недоступний.

У наших умовах ми можемо застосовувати напівселективний мінералкортикоїд флудрокортизон. Препарат широко поширений у медичних аптеках. Низькі дози флудрокортизону використовуються спочатку з подальшим їх титруванням на основі клінічного ефекту та концентрації електролітів у сироватці крові. Спочатку контроль Na++/K+, сечовини та креатиніну проводиться 1 раз на тиждень, а після підбору дози та стабілізації стану – кожні 3-6 місяців. Згодом може знадобитися підвищення дози. Підсумкова добова доза становить 0,01-0,08 мг/кг маси тіла. Іноді розвиваються клінічні прояви підвищеної секреції кортизолу, які проявляються поліурією та полідипсією.

При атиповій формі хвороби оцінка дози глюкокортикоїдів має більш суб’єктивний характер. На відміну від типової форми, немає лабораторних тестів, оцінка яких дасть достовірний результат. При відносному передозуванні можна орієнтуватися на клінічні ознаки гіперадренокортіцизму: поліурія, полідипсія, поліфагія.

У таблиці 4 наведено дані про препарати з різною глюкомінералкортикоїдною активністю. Залежно від типу хвороби можна вибрати різні варіанти лікування. Препарати з рівною глюкокортикоїдною та мінералокортикоїдною активністю не підходять для тривалого контролю пацієнтів з типовою формою хвороби, оскільки для досягнення адекватного мінералокортикоїдного ефекту потрібне надмірне застосування глюкокортикоїдів.

Преднізолон і дексаметазон застосовні при типовій формі хвороби тільки на етапі лікування, що відповідає стабілізації стану та вимагає застосування ін’єкційної форми препарату. З метою тривалого лікування пацієнтів з атиповою формою хвороби Аддісона кращим є преднізолон.

Таблиця №4. Препарати з різною глюко- і мінералокортикоїдною активністю, що використовуються для лікування гіпоадренокортицизму.

Препарат Доза при кризі Тривала замісна терапія Глюкокортикоїдна активність у порівнянні з кортизолом Мінералокортикоїдна активність в

порівняння з кортизолом

Час дії
Преднізолон-напівселективний глюкокортикоїд 4-20 мг/кг кожні 2-6 годин

ВМ або ВР

0,2-0,5 мг/кг

2 рази на день

Per os

4 0.7 короткий
Дексаметазон – селективний глюкокортикоїд 0.25-2 мг/кг

ВМ або ВР

0.25-2 мг/кг

Per os

30 0 тривалий
Флудрокортизон – напівселективний мінералкортикоїд —- 10-30 мкг/кг

1-2 рази на день

Per os

10 125 тривалий
Desoxycorticosterone pivalate -селективний мінералкортикоїд 2,2 мг/кг

ВМ

0,8–3,4 мг/кг кожні 14–35 днів. ВМ 0 Селективний мінералокортикоїд тривалий

При своєчасній постановці діагнозу та проведенні етіотропного лікування можна досягти гарної якості та досить великої тривалості життя. Середня тривалість життя з початку лікування собак становить 4,7 року (від 7 днів до 11,8 років).

Клінічне здоров’я пацієнта можливе тільки під час замісної терапії. Припинення лікування призведе до рецидиву захворювання. Атипові первинні форми хвороби згодом можуть супроводжуватися дефіцитом мінералкортикоїдів та вимагати корекції терапевтичного лікування. Також збільшення дози може знадобитися і в ході лікування пацієнтів із типовою формою хвороби, що пов’язане із прогресією атрофії кори надниркових залоз. Такі ускладнення, як мегаезофагус і тяжка шлунково-кишкова кровотеча, можуть знижувати ефективність лікування.